Las primeras dos décadas de mi vida estuvieron pasadas en el área de New York City, donde las familias de ambos mis padres habían colocado en los años 20 después de immigrating de Italia. Mi padre había sido envía el constructor en Nápoles pero mi madre seguía siendo un niño joven cuando ella vino de Sicilia. Satisficieron para la primera vez adentro Brooklyn, Nueva York en los años 30, fueron casados, y después se trasladaron a la ciudad costera próxima de Long Beach. Nací de mayo el 31 de 1941 en Brooklyn y mi hermano, Angelo, seguido de enero el 10 de 1944. Mi padre trabajó como carpintero, mientras que mi madre elegida para traer para arriba a sus dos hijos en el país.

Long Beach era una ciudad hermosa, cerca de 25 millas al este de New York City situado en la orilla del sur de la isla larga. Teníamos un hogar encantador dentro de la distancia que caminaba de la playa a lo largo del Océano Atlántico. Puedo todavía recordar el caminar a la playa y el ir para una nadada casi cada día en el verano. Mi alegría más grande que cada mañana construía los castillos gigantescos de la arena que usaban la arena del goteo mojó por la marea entrante. Todos mis amigos creyeron y predijeron que crecería hasta hago arquitecto o ingeniero. Esta visión fue reforzada por mi impaciencia incluso como un niño joven para desmontar cualquier cosa que podría encontrarlo y poner detrás junto otra vez. La alegría de descubrir que podría conseguir realmente el objeto para funcionar otra vez recompensaba y satisfacía absolutamente. Pero mi alegría más grande vino cuando era 8 años de viejo. A mi sorpresa y placer, la madre y el padre finalmente respondieron favorable a mi petición implacable para hacer una química fijar, y me compraron una. Puedo recordar vividly después de cada paso de cada experimento y el convertirse overjoyed en el éxito de cada. Ésta era mucho más diversión que castillos de la arena del edificio en la playa. Mi curiosidad me condujo a la biblioteca para estudiar más aspectos aplicados de la química. Pronto después de terminar docenas de experimentos adicionales y de pasar a través de varios sistemas más grandes de la química, realicé que qué realmente deseé lograr eran construir una bomba y enviarla encima de un cohete. Después de cerca de un año de experimentos, finalmente alcancé esas metas, no obstante a expensas de reacciones horrorizadas numerosas de los vecinos.

Mi interés en química seguía siendo fuerte en la escuela central del grado y la High School secundaria de Long Beach, que me condujeron a aplicarme a la universidad de Colombia en New York City a la química y a la farmacia del estudio. Estaba especialmente contento cuando aprendí que me habían aceptado a la clase del estudiante de primer año en Colombia. Deseé atender a una universidad que estaba dentro de la distancia que conmutaba del hogar porque no deseé dejar a mi familia y amigos en Long Beach. Durante mis años de la High School secundaria había desarrollado un gran interés en jugar la bola y los coches de carreras, y no quisiera que eso acabara, por lo menos no apenas todavía. Mi deporte preferido estaba uno-en-uno el stickball, el deporte de New York City de los deportes, donde una bola de goma "bouncy" es lanzada por la jarra opuesta contra una pared del ladrillo o del cemento en la cual se dibuje una "zona de la huelga". El batter utiliza un palillo separado convenientemente de una escoba o de un mop conveniente para golpear la bola echada rápida. Cuando no jugaba el stickball era edificio y los coches de carreras en el Hampton del oeste arrastran la alcantarilla. Conjeturo que podría nunca conseguir lejos de separar cosas y de ponerlas detrás junto otra vez. De hecho, pasé muchas largases horas que pensaba alrededor si debo estudiar química o abrir mi propia fricción que compite con la tienda hacia fuera en la isla larga. Bien, química era. Tomé docenas de cursos de la química, pero un curso en farmacología, aunque estuvo enseñado mal, realmente cogida mi atención. Estudié el tema bien más allá de los requisitos del curso e intenté colgar alrededor los laboratorios de la farmacología tan a menudo como podría. El resultado de esto era mi uso para graduar la escuela en farmacología sobre la graduación de la universidad de Colombia en 1962.

Me encantaron para ser admitido al programa de la farmacología en la universidad de Minnesota en Minneapolis, que era considerada ser uno de los mejores departamentos de la farmacología en la nación en aquella 'epoca. Realmente, me había aplicado a la universidad de Wisconsin en Madison, en donde el departamento fue localizado cuando primero me apliqué. Pero por una razón u otra, el departamento entero fue vuelto a poner de Madison a Minneapolis enseguida después que me habían aceptado en Madison. Un pedacito confundido, divulgué a Minneapolis en septiembre de 1962 a la farmacología del estudio. Al principio, las cosas eran difíciles para mí porque había dejado mi familia, amigos, stickball, coches de carreras y la playa detrás. Y entonces las cosas consiguieron incluso peores cuando experimenté mi primera estación del invierno de -40°F con los vientos de 30 mph. Pero sobreviví mi primer invierno y me encendí gozar del cercano oeste superior y de los "diez" juegos grandes del balompié de la universidad.

Mis estudios en escuela graduada implicaron el desarrollar de una comprensión mejor de porqué y del cómo las neuronas del innervate nervioso comprensivo del sistema el corazón y el producto y el norepinephrine del lanzamiento. Pasé tres de los años más intensos de mi vida en el laboratorio, en donde me determinaron para desenredar cada pedacito de la información posible dentro del marco de tiempo asignado a mí para satisfacer los requisitos de la investigación para el grado de PhD en farmacología. Mi investigación era diferente de la mayoría en que requirió, además de la farmacología, conocimiento mucho en varias otras disciplinas distintas tales como fisiología, la bioquímica y la anatomía. Mi comandante, por supuesto, era farmacología y seleccioné la fisiología cardiovascular como mi menor de edad. Pero eso era escaso, así que tomé varios cursos adicionales en bioquímica y anatomía. El curso más exigente que tomé era enzimología, enseñada por Paul Boyer, que fue concedido el premio Nobel en química el año pasado (1997). No he parado el usar de la enzimología en mi investigación desde tomar ese curso. Mi investigación resultó ser aceptable a mi comité, presidido por el último Frederick E. Shideman, MD, PhD, que era también presidente del departamento de la farmacología en la universidad de Minnesota. Él decidía que debo escribir cuatro manuscritos separados en mi investigación de la tesis y que debemos someterlos al diario de la farmacología y de la terapéutica experimental. Los redactores del diario aceptaron los cuatro papeles y los publicaron adosados mutuamente en una aplicación el diario, una hazaña repitió nunca otra vez por el diario o por mí.

Después de Minneapolis, acepté una posición postdoctoral en los institutos nacionales de la salud en el laboratorio de la farmacología química en el corazón, el pulmón y el instituto nacionales de la sangre. Mi mentor era Elwood Titus, científico brillante que podía mezclar química y la farmacología con el más grande de la facilidad. Intenté aprender tanto como podría de él en dos años. Quizás intenté un pedacito demasiado difícilmente. Por ejemplo, él me preguntó que para estudiar la química de receptores y del mí adrenergic beta decidía que iba a aislar, a caracterizar y a aclarar la estructura química no solamente de beta pero también de los receptores adrenergic de la alfa, todos en dos años. Publicando cuatro papeles consecutivos en un diario distinguido en mi primer intento, pensé que mi carrera de la investigación iba a ser una brisa. El N.I.H. probó a mí que éste no iba a ser el caso, y no era. Mi trabajo dio lugar a solamente una publicación, pero la agonía de la frustración me hizo madurarme rápidamente. La atmósfera del N.I.H. era altamente conducente a la ciencia que aprendía y tenía la oportunidad de discutir mi trabajo y la investigación en general con Bernard Brodie, Jim Gillette, Julio Axelrod y otro distinguió a científicos.

Mi primer trabajo verdadero después de mi entrenamiento de la investigación estaba con la industria de droga. Los productos farmacéuticos de Geigy me reclutaron en 1968 con un paquete atractivo incluyendo la responsabilidad de dirigir el programa bioquímico y antiinflamatorio. Aunque esto era enteramente un nuevo asunto de la investigación para mí, acepté la posición debido a la responsabilidad enorme que sería repentinamente la mía. El trabajo satisfacía absolutamente en que hice una parte de un grupo más grande que esfuerzos condujeron al desarrollo y a la comercialización de una droga antiinflamatoria nonsteroidal nueva (diclofenac). La manera alrededor de media con mi carrera en Geigy, mi hija, brezo, fue llevada. Recuerdo ese día vividly (de enero el 10 de 1970) porque tuve que acometer a mi esposa al hospital próximo en el medio de una tormenta de la nieve. Pero resultado todo bien e I que dedica tiempo mucho algo con excepción de mi propia investigación. Con el nacimiento del brezo vino un movimiento de un apartamento pequeño en Hartsdale a una unidad mucho más grande en Irvington en el Hudson. Ésta era una vecindad encantadora en la cual criar a un niño.

Además de mi trabajo sobre el desarrollo de la droga, Geigy me permitió que la libertad persiguiera la investigación básica en la farmacología bioquímica, que condujo a mi interés en estudiar el nucleotide cíclico relativamente nuevo, GMP cíclico. Aunque gocé de mi trabajo en los productos farmacéuticos de Geigy, cuando la compañía se combinó con los productos farmacéuticos del Ciba decidía intentar mi mano en la investigación y la enseñanza académicas. En enero de 1973, acepté la posición del profesor auxiliar de la farmacología en la escuela de la universidad de Tulane de la medicina en New Orleans. Elegí ir a Tulane porque deseé continuar mi investigación sobre GMP cíclico, y había farmacólogo joven en Tulane con el mismo interés. Nos trasladamos a New Orleans, en donde compramos nuestro primer hogar en Terrytown, un suburbio próximo atractivo.

Mi interés y motivación en estudiar la significación fisiológica posible de GMP cíclico crecieron y crecieron durante mis primeros dos años en Tulane. Los gracias a mi propio laboratorio y los de otros colaboradores interesados, hicimos muchas contribuciones significativas al campo de GMP cíclico y a la investigación cíclica del nucleotide en general. Mi trabajo temprano con GMP cíclico implicó los leucocitos y el corazón, pero éste condujo eventual a un interés en vasos sanguíneos. Recuerdo el leer de un papel interesante grupo de sde Ferid de Murad ' en 1977, en el cual el óxido nítrico y los varios compuestos nitro fueron demostrados para activar la forma cytosolic de cyclase del guanylate y para elevar niveles cíclicos de GMP en varios tejidos finos. La nitroglicerina era uno de esos compuestos nitro que Ferid había estudiado y especulado pudo lanzar el óxido nítrico que entonces activó cyclase del guanylate. Ocurrió a mí que el óxido nítrico pudo explicar la acción que relajaba del músculo liso vascular de la nitroglicerina y que GMP cíclico pudo ser el segundo mensajero responsable de mediar el efecto vasorelaxant del óxido nítrico. En 1979 publicamos la primera cuenta de la capacidad del óxido nítrico de relajar el músculo liso vascular. Compramos un cilindro pequeño del gas nítrico del óxido, hicimos una dilusión en nitrógeno (el óxido nítrico es muy inestable en la presencia del oxígeno), e inyectamos una corriente fina de las burbujas del gas en un baño del órgano en el cual fue montada una tira de los bóvidos que la arteria coronaria precontracted por la adición del phenylephrine. El resultado era una relajación rápida y profunda de la tira de la arteria coronaria. Este efecto vasorelaxant del óxido nítrico fue bloqueado por la adición de la hemoglobina, que promueve la oxidación del óxido nítrico, y del azul de metileno, que habían sido sabidas para inhibir cyclase del guanylate. Y sabíamos tan enseguida que el óxido nítrico era probablemente responsable del efecto vasorelaxant de la nitroglicerina y que GMP cíclico era el probable último mediador de la relajación, apenas pues Ferid Murad había predicho.

Nos preguntábamos si la acción antiaggregatory de la plaqueta de ciertos nitrovasodilators se podría también atribuir al óxido nítrico y a GMP cíclico. Un experimento relativamente directo fue conducido con el plasma plaqueta-rica humana, en la cual examinamos la influencia del óxido nítrico agregado en la agregación ADP-INDUCIDA de la plaqueta. Los resultados eran dramáticos. El óxido nítrico potentemente inhibió la agregación de la plaqueta e invirtió realmente la agregación una vez que hubiera ocurrido. Este efecto fue mediado por GMP cíclico. Así, por lo menos dos acciones biológicas del óxido nítrico estaban claras de éstos temprano los estudios. El óxido nítrico es un vasorelaxant y un inhibidor de la agregación de la plaqueta, y ambos efectos son mediados por GMP cíclico.

El paso siguiente era aclarar el mecanismo por el cual la nitroglicerina es convertida al óxido nítrico por el músculo liso vascular. Después de leer casi cada papel en el campo de los ésteres orgánicos del nitrato y de sus efectos del vasodilatador, el trabajo de Phil Needleman me motivé, que demostró que la acción vasodilatadora de la nitroglicerina y de otros ésteres orgánicos del nitrato era dependiente de alguna manera en la presencia de thiols. Una serie larga y aburrida de experimentos en mi laboratorio condujo al descubrimiento que los thiols fueron requeridos para la activación del cyclase del guanylate por la nitroglicerina y los nitrovasodilators relacionados. La interacción entre los thiols y los compuestos nitro condujo a la formación de los S-s-nitrosothiols intermedios, que eran químicamente inestables y descompuestos para liberar el gas nítrico del óxido. El agotamiento de los thiols del tejido fino dio lugar al vasorelaxation disminuido por la nitroglicerina porque el óxido nítrico podría ser generado no más de largo. Por otra parte, la tolerancia a la acción vasodilatadora de la nitroglicerina aparecía ser debido al agotamiento del thiol, que podría ser invertido agregando detrás los thiols para generar un óxido más nítrico. Este trabajo fue publicado en 1981 en el diario de la farmacología y de la terapéutica experimental.

Aclarando el mecanismo de la acción de la nitroglicerina como vasodilatador, el paso siguiente era entender cómo el óxido nítrico activa cyclase del guanylate. Una serie elegante de experimentos fue publicada en los últimos años 70 por Patricia Craven y Fred DeRubertis, demostrando que la activación del cyclase del guanylate por el óxido nítrico pudo requerir la presencia del heme. Esto me tuvo sentido porque el hierro del heme había sido sabido de largo para tener una alta afinidad obligatoria para el óxido nítrico. ¿Suponga que cyclase del guanylate tenía un grupo prostético del heme que el óxido nítrico limitado y de alguna manera se activó para generar un GMP más cíclico de GTP? En 1981 precisamos para purificar y para caracterizar cyclase del guanylate del pulmón de los bóvidos. Un compañero postdoctoral bioquímico entrenado de los jóvenes de la universidad de Yale, Mike Wolin, ensambló mi laboratorio para abordar este proyecto. Después de una serie increíblemente larga y aburrida de experimentos, cada a menudo duradero por 96 horas consecutivas, encontramos el heme en cyclase purificado del guanylate. Los experimentos subsecuentes revelaron que la presencia de enzima-limita el heme era un requisito absoluto para la activación del cyclase del guanylate al lado de óxido nítrico. Nos encendimos proponer que el óxido nítrico reacciona con hierro del heme para alterar la configuración del sitio obligatorio catalítico para GTP y para promover la conversión de GTP a GMP cíclico y al pirofosfato. En conducir estos experimentos, descubrimos que el óxido no-ni'trico que contenía la sustancia, protoporphyrin IX, activó cyclase heme-deficiente del guanylate por los mecanismos cinéticos que eran indistinguibles del mecanismo por el cual el óxido nítrico activa heme-contener cyclase del guanylate.

Aunque las observaciones antedichas eran emocionantes, también desconcertaban porque era confuso porqué las células mamíferas eran tan sensibles al óxido nítrico. ¿Por qué tenemos receptores para el óxido nítrico, un agente contaminador del aire y un metabolite de la nitroglicerina? ¿Era posible que nuestras propias células produjeron realmente el óxido o la nitroglicerina nítrico pero éramos inconscientes de ella? En 1983, mi laboratorio precisó para determinarse si o las células no mamíferas pueden producir el óxido nítrico o un compuesto nitro que se podrían metabolizar al óxido nítrico. Un proyecto separado en el laboratorio era estudiar el vasorelaxation dependiente del endotelio y procurar identificar el "EDRF misterioso" (factor que relaja derivado endotelio) descubrió tres años anterior por Roberto Furchgott. Ambos proyectos de investigación vinieron juntos en 1984 en que realizamos repentinamente que EDRF y el óxido nítrico poseyeron características farmacológicas y bioquímicas similares. EDRF y el óxido nítrico eran ambos químicamente inestables y cyclase activado del guanylate y los niveles elevados del tejido fino de GMP cíclico. Los GMP cíclicos que elevaban y los efectos vasorelaxant de EDRF y del óxido nítrico fueron inhibidos por la adición del azul de metileno a los compartimientos del órgano. Estos resultados, divulgados en 1984, me incitaron comprobar si EDRF, como el óxido nítrico, requirió el heme encuadernado en cyclase del guanylate para activar la enzima y estimular la formación cíclica de GMP. Puedo recordar vividly los resultados positivos del primer experimento, y sabía que lo teníamos. EDRF debe ser óxido nítrico. Primero divulgué estos resultados en el verano de 1986 en una conferencia vascular llevada a cabo en la clínica de Mayo en Rochester, Minnesota. Inesperado, por lo menos a mí, mi colega Roberto Furchgott presentó su propia evidencia que EDRF pudo ser óxido nítrico. Presenté a evidencia adicional algunos meses más adelante en la reunión americana de la asociación del corazón de la caída en Dallas y en la reunión en Washington, C.C. del resorte FASEB en 1987. Estaba clara tan ahora porqué el óxido nítrico es un vasorelaxant tan potente. Este producto químico lipofílico pequeño es producido por las células y las funciones endothelial vasculares para disminuir tono liso vascular del músculo y para inhibir la agregación de la plaqueta.

El frenesí y el entusiasmo de estas épocas en los a mediados de los años ochenta fueron atascados ocasionalmente por mi divorcio y mi decisión para salir de la universidad de Tulane y para comenzar una nueva vida personal y una carrera académica en la escuela de UCLA de la medicina. Me trasladé a Los Ángeles en mayo de 1985 y compré un hogar pequeño en Encino, apenas 12 millas del campus de UCLA. Mi hija, brezo, me ensambló en 1988 y atendió a la universidad de estado de California en Northridge. Como resultado de atestiguar la comisión de su papá con muchas largases horas de la investigación y de la enseñanza, el brezo eligió al comandante en radio, película y la televisión. Al principio, su decisión a arrojar lejos de una carrera en ciencia se refirió a mí, pero entonces realicé cómo es talentoso ella era y cómo es acertado ella se convirtió.

El descubrimiento que EDRF era óxido nítrico condujo a una avalancha de estudios que crearon un nuevo campo emocionante en la investigación biológica. Los nuevos papeles fisiológicos y patofisiológicos del óxido nítrico eran descubiertos sobre una base semanal. En tiempo de registro, varios laboratorios prominentes aclararon los mecanismos bioquímicos implicados en la síntesis del óxido nítrico por los varios tipos de la célula. Mientras que estudiaban los efectos del relajante del óxido nítrico en el músculo liso vascular y nonvascular del tejido fino eréctil del cavernosum de la recopilación, realizamos que el neurotransmisor fisiológico naturalmente que ocurría implicado en la respuesta eréctil en mamíferos era desconocido. Juan Garthwaite acababa de divulgar que el óxido nítrico era un transmisor neuro en el cerebro, y nos preguntábamos si o el óxido no nítrico podría ser el neurotransmisor en las neuronas noncholinergic nonadrenergic supuestas que eran sabidas al innervate el músculo liso del cavernosum de la recopilación. Después de todo, se esperaba que el óxido nítrico lanzó de tales nervios difundiera en el músculo liso vascular y nonvascular próximo y causara la relajación. Tal efecto podría explicar la relajación marcada del músculo liso vascular y nonvascular que acompaña la respuesta eréctil y permite el engorgement de la sangre en la red sinusoidal o trabecular de los vasos sanguíneos en el cavernosum de la recopilación. El primer experimento cuidadosamente diseñado era acertado. El estímulo eléctrico de tiras del cavernosum de la recopilación del conejo causó una relajación lisa transitoria pero marcada del músculo que fue prevenida por la adición de un inhibidor nítrico del synthase del óxido y realzada por la adición de un inhibidor cíclico del phosphodiesterase de GMP. La adición del óxido nítrico auténtico a los compartimientos del órgano mímico los efectos del estímulo eléctrico. Un experimento subsecuente reveló que el estímulo eléctrico da lugar a la producción del óxido nítrico en el cavernosum de la recopilación. Otros estudios que usaban el tejido fino humano demostraron que los pacientes con impotencia sufren de un camino cíclico deteriorado del óxido nítrico GMP en el tejido fino eréctil, y este trabajo puso la fundación para el desarrollo por otras de una droga que demostró ser eficaz para el tratamiento de la impotencia en seres humanos. Sildenafil (Viagra®) promueve la respuesta eréctil inhibiendo un isoform específico del phosphodiesterase cíclico de GMP y permitiendo que GMP cíclico acumule cuando el cyclase del guanylate es activado por el óxido nítrico lanzado de los nervios innervating el tejido fino eréctil.

En la caída de 1994, resolví Sharon Elizabeth Williams, estudiante de medicina encantador y encantador aquí en UCLA. Sharon había sido un anesthetist de la enfermera por varios años y después había decidido a obtener un grado de M.D. para practicar anesthesiology en un llano más profesional. Después de graduar de UCLA, Sharon se movió a la costa del este para comenzar su puesto de interno e implantación en la universidad de Johns Hopkins. Poco después su movimiento, comenzamos a fechar por distancia y fuimos casados en julio de 1997. Un año más tarde, en el resorte de 1998, Sharon transferido de nuevo a UCLA para continuar su implantación en anesthesiology. Finalmente, éramos juntos. Durante la semana residimos en un apartamento adyacente al campus de UCLA en Westwood y pasamos nuestros fines de semana en mi hogar en Malibu.

Como resultado de mi trabajo durante la última década, muchos investigadores saltaron adentro para ampliar nuestros resultados. Esto condujo al desarrollo de collaborations cercanos con los laboratorios numerosos y a la formación de amistades cercanas y genuinas en muchas diversas partes del mundo. Atesoro estas amistades aún más que las concesiones que he recibido para mis realizaciones de la investigación. También realizo que estas realizaciones no habrían sido posibles sin el interés, el trabajo duro, y la comisión de parte de mis ayudantes técnicas, estudiantes graduados, compañeros postdoctoral, compañeros médicos, científicos que visitan, colaboradores de la investigación en el país, y colaboradores en otras instituciones.

Otro desarrollo de recompensa ha sido mi descubrimiento que también tengo una destreza para y un amor verdaderos de enseñar lo que sé a los estudiantes médicos y graduados. Por lo tanto he hecho la enseñanza de una parte regular de mi horario desde que vine a UCLA y acaricio las concesiones de oro de la enseñanza de Apple que he ganado de mis clases. Confío en que he ayudado a la guía por lo menos alguna de esta gente joven hacia las carreras que serán una bendición a ellas y a la humanidad. En mi propio caso, la combinación de la investigación biomédica y de la enseñanza continúa proveiendo de mí una vida emocionante y útil, y soy excesivamente agradecido.

De Les Prix Nobel 1998.